La BMAA
(β-methylamino–L–alanine)
Un aminoacido non proteico contenuto nei semi della Cycas micronesica, è considerata la causa della sindrome nota come “ALS-PDC complex” diffusa soprattutto nelle zone del Pacifico Sud Occidentale (isola di Guam, Giappone e Nuova Guinea). Tuttavia la reale implicazione della BMAA in questa sindrome è ancora soggetto di studio.
Nel 1945 Zimmermann aveva per primo indicato un’incidenza di ALS fra le popolazioni Chamorro dell’isola di Guam 50-100 volte più elevata rispetto al resto del mondo (Zimmermann, 1945). Mulder e colleghi notarono inoltre che le stesse popolazioni presentavano sintomi di un tipico parkinsonismo associati ad evidenti difetti nella memoria (Mulder et al, 1954). Questa osservazione è stata seguita da studi clinici e patologici da Hirano e colleghi che nel 1961 hanno introdotto il termine di “ALS-PDC complex” (amyotrophic lateral sclerosis-parkinsonism dementia complex) (Hirano et al, 1961) per indicare questa sindrome complessa, con sintomatologie cliniche tipiche di ALS, Parkinson e Alzheimer.
La prima indicazione sulla possibile causa di tale patologia venne nel 1967 nella Quinta Conferenza Internazionale, durante la quale Bell e colleghi indicarono nella BMAA, altamente diffusa in quelle aree, il potenziale agente neurotossico alla base della sindrome (Vega and Bell, 1967; Whiting, 1988). Infatti gli abitanti dell’isola di Guam erano soliti cibarsi della farina prodotta dai semi contenenti questo aminoacido. Tuttavia, poichè in tutti gli animali trattati da Vega e colleghi (polli, ratti e gatti) l’effetto della BMAA era acuto e scompariva dopo qualche giorno senza lasciare cambiamenti neuropatologici evidenti, e poiché la concentrazione dell’aminoacido contenuto nei semi della Cycas era bassa (30 mg/100 g), la BMAA non fu più considerata come causa della sindrome ALS-PDC (Polsky et al, 1972).
Successivamente Spencer e colleghi dimostrarono le proprietà neurotossiche della BMAA sia in vitro che in vivo,
nei topi e nelle scimmie (Spencer et al, 1986, 1987a, 1987b; Nunn et al, 1987; Ross and Spencer, 1987). Tuttavia, questi lavori furono altamente criticati per le seguenti ragioni: (i) le dosi di BMAA usate per indurre la malattia erano alte e somministrate in un periodo di tempo troppo breve; (ii) l’animale sviluppava una tossicità acuta/subacuta, invece di mostrare una neurodegenerazione progressiva; (iii) gli effetti tossici indotti dalla BMAA non erano stati riprodotti in altri studi in vivo (Duncan et al, 1998; Garruto et al, 1988; Perry et al, 1989). Quindi l’interesse epidemiologico e clinico per questa malattia andò di nuovo a diminuire anche se cominciavano ad emergere sempre più evidenze sull’attività della BMAA come agonista dei recettori del glutammato (Staton and Bristol, 1997; Copani et al, 1991; Ross et al, 1987; Zeevalk and Nicklas, 1989; Manzoni et al, 1991; Pai et al, 1993; Ross and Spencer, 1987; Chang et al, 1993; Allen et al, 1993).
Questa attività “glutamate-like” era spiegata sulla base della somiglianza strutturale tra la molecola di glutammato e il derivato ß- carbammato che la BMAA forma in presenza di carbonato (Myers e Nelson, 1990) (FIG 8). Alcuni studi hanno infatti dimostrato che la tossicità della BMAA è correlata alla concentrazione di carbonato del mezzo nel quale è disciolta (Allen et al, 1993).
Il β-carbammato, a differenza della BMAA, ha una struttura simile a quella dell’acido glutammico: 2 carbossili e 1 gruppo amminico (Brownson et al, 2002) Recentemente tuttavia, l’ipotesi che la BMAA sia la causa della sindrome ALS-PDC è stata reintrodotta per le seguenti ragioni: (i) i pipistrelli che vivono nelle isole di Guam e si cibano dei semi della Cycas fanno parte della dieta comune delle popolazioni dell’isola. Ciò aumenta la dose giornaliera di BMAA assunta con il cibo (Banack and Cox, 2003); (ii) la BMAA è stata trovata nel cervello di pazienti dell’isola di Guam morti di ALS-PDC (Cox et al, 2003); (iii) la BMAA viene prodotta da diverse specie di cianobatteri del genere Nostoc che possono comportarsi sia da simbionti delle radici della Cycas (Cox et al, 2005) che trovarsi liberi nell’acqua di mari, laghi e fiumi (Banack et al, 2007); (iv) la BMAA può essere accumulata nell’ecosistema marino e terrestre attraverso una catena alimentare (Cox et al, 2005); (v) la BMAA si può trovare libera o legata alle proteine (“bound form”) all’interno dell’organismo. In questo modo ci sarebbe una riserva endogena della tossina che potrebbe essere rilasciata lentamente nel tessuto cerebrale attraverso il catabolismo proteico (Murch et al, 2004).
Quindi la BMAA si inserisce nella catena alimentare delle popolazioni Chamorro attraverso diverse fonti (acque contaminate, semi, pipistrelli), si accumula nell’organismo legata alle proteine e viene successivamente rilasciata in modo continuo, costituendo un agente neurotossico subcronico per il tessuto nervoso.
L’aspetto più inquietante risiede però nella possibile contaminazione da BMAA dell’ ecosistema terrestre e marino mondiale sulla base del numero elevato e non circoscritto di cianobatteri che la possono produrre. E’ stata infatti già dimostrata la presenza di BMAA nel cervello di pazienti canadesi deceduti a causa di una sindrome simile all’ALS-PDC (Murch et al, 2004) nonché in molti laghi inglesi (Metcalf et al, 2008) e acque raccolte in Sud Africa usate nell’irrigazione dei campi (Esterhuizen M and Downing TG, 2008).
Inoltre, a rendere il quadro ancora più inquietante, recenti studi hanno dimostrato un evidente effetto tossico indotto dalla BMAA nell’ippocampo, in vivo, (Buenz and Howe, 2007), nei motoneuroni spinali, attraverso l’attivazione dei recettori AMPA/kainato (Rao et al, 2006) e nella corteccia, a basse concentrazioni, per attivazione dei recettori NMDA e mGluR5 (Lobner et al, 2007).
La crescente preoccupazione sulla potenziale diffusione della BMAA nel mondo e la crescente evidenza del sua attività eccitotossica ci ha indotti ad indagare gli effetti di questo aminoacido sulle cellule dopaminergiche della SNc.
Per conoscere tutti gli studi, le scoperte scientifiche e tutto quello che riguarda la neurotossina BMAA clicca sul link di seguito
http://www.iss.it/binary/publ/cont/dodici9web.pdf
Per conoscere tutti gli studi, le scoperte scientifiche e tutto quello che riguarda la neurotossina BMAA clicca sul link di seguito
http://www.iss.it/binary/publ/cont/dodici9web.pdf
